A história se passa cinco anos após os eventos de Devil May Cry 4, com Nero montando sua própria agência de caça a demônios em uma van com um letreiro em neon de "Devil May Cry" que Dante deu a ele com apoio de Kyrie e seu engenheiro Nico. Mas Nero encontra um demônio agonizante que arranca seu braço Devil Bringer e usa o Devil Arm Yamato para abrir um portal para escapar. Poucos dias depois, um homem conhecido como "V" chega ao escritório do Devil May Cry para contratar Dante, Lady e Trish para matar um certo demônio retornado.